Химическое пространство (континуум химических соединений) огромно и постоянно расширяется. Мне нравится думать о группах химических структур как о галактиках, ярко сияющих в пустоте неизвестности. Мы как вид в значительной степени зависим от искусственно созданных молекул, не встречающихся в природе, но оживленных человеческим интеллектом. Они содержатся в пище, которую мы едим, в одежде, которую мы носим, в домах, в машинах, которые мы водим, в лекарствах, которые мы принимаем. Спрос на новые соединения, удовлетворяющие наши потребности, или на новые подходы к их получению, постоянно растет. Но как нам достичь далеких химических звезд и беспрепятственно добраться до новых планет?
Инновации в дизайне и функциональности химической лаборатории остаются сложной и долгосрочной проблемой. Она требует всестороннего понимания сути химии, а также подхода к решению задач, возникающих на рабочем месте. В этой статье рассматривается вопрос о том, как можно построить и создать устойчивую форму химической лаборатории будущего. Мы предлагаем, как это можно сделать, используя последние достижения в области автоматизации лабораторий, объединяя новейшие синтетические, аналитические и информационные технологии, а также алгоритмы искусственного интеллекта и машинного обучения (AI/ML) в единую систему, повышая ценность получаемых данных и расширяя спектр применения таких систем. Хотя основное внимание данной статье уделяется разработке молекул, которые могут найти терапевтическое применение, нетрудно представить, как такие системы могут быть использованы в других отраслях, таких как производство современных материалов, продуктов питания или разработка сельскохозяйственной продукции.
Автоматизация органического синтеза, начиная от простых настольных реакторов и заканчивая полностью автоматизированными роботизированными платформами, объединяющими синтез, очистку и анализ, - это, несомненно, ценный технологический рубеж. Автоматизация позволяет повысить скорость и эффективность за счет возможности одновременного проведения нескольких реакций, снизить затраты, увеличить выход продукции точным контролем условий реакции и сделать передовой химический синтез более доступным для широкого круга ученых. Кроме того, может расширить пространство химических реакций, что приведет к разработке новых соединений и продуктов.
Однако эти системы зачастую поступают реактивы, полученные традиционным путем. Ещё одна нерешённая проблема заключается в том, что химию по-прежнему трудно предсказать. При смешивании ранее не проверенных пар реагентов могут возникнуть всевозможные проблемы: недостаточная растворимость, неожиданные побочные реакции, недостаточная конверсия и так далее. Практические трудности (такие как обработка и разделение продуктов) также препятствуют полной автоматизации. Оптимизация в меньших масштабах является очевидным выходом из положения. Сочетание мелкомасштабного комбинаторного синтеза с высокопроизводительным биологическим скринингом не требует больших ресурсов и оказалось успешным.
Естественно, новый подход к химии требует нового оборудования (и программного обеспечения для его работы). Проточные реакторы сочетаются с устройствами непрерывного разделения фаз, выпаривания и кристаллизации, заменяя традиционную стеклянную посуду. Добавьте сюда хроматографию и аналитические инструменты, приправьте все датчиками и комплексным программным обеспечением для управления системой, и вы получите представление о том, как выглядит передовая лаборатория.
Каталитические превращения позволяют проводить реакции, которые иначе практически невозможны, в мягких условиях и с высокими выходами. Каталитические технологии, включая катализ переходными металлами, биокатализ и органокатализ, успешно используются как в малых, так и в больших масштабах для синтеза фармацевтических препаратов, продуктов для здоровья животных, агрохимии, фунгицидов, феромонов, вкусовых и ароматических веществ. Несмотря на огромные успехи, все еще остаются ключевые задачи, включая новые подходы, такие как комбинаторные и полукомбинаторные методы для быстрого создания и отбора каталитических систем.
В последние два десятилетия катализ окружающей среды переживает бурный рост и является одним из основных факторов прогресса в этой области. За последнее десятилетие были изучены новые области исследований, включая каталитические технологии для сокращения отходов, энергоэффективные процессы, снижение воздействия на окружающую среду, катализ для контроля парниковых газов и более устойчивую химическую промышленность. Каталитическая конверсия CO2 в метанол является первой целью в концепции "жидкого солнца" для технологии улавливания углерода.
Устоявшаяся химическая методология опирается на опасные материалы. Реакции обычно проводятся в органических растворителях, которые легко воспламеняются, токсичны для человека и опасны для окружающей среды. Множество реагентов содержат определенные комбинации атомов для достижения высокой реакционной способности, а значит, также являются вредными веществами. Это не только небезопасно, но и накладывает финансовое бремя, связанное с утилизацией отходов. Полвека назад возникла концепция "зеленой химии" с намерением сделать синтез экологически чистым.
Чтобы избавиться от органических растворителей, идеально подходят синтетические методы без растворителей, в том числе выделение продуктов без экстракции. Также особое внимание привлекает использование воды в качестве реакционной среды. Передача энергии с помощью микроволн и ультразвука, биокатализ и каталитические мембраны расширяют границы реакционной способности. Технологии и методики, обеспечивающие экологически безопасное производство химических веществ, будут развиваться дальше, чтобы обеспечить устойчивое будущее. Возможно, однажды "органический" синтез станет действительно органическим.
Конечно, наша дискуссия не могла обойтись без того, чтобы сбросить ИИ-бомбу. И грохот уже раздался. Первое лекарство, разработанное ИИ и обнаруженное ИИ, поступит на клинические испытания в 2022 году – это важная веха в истории ИИ для открытия лекарств:
"Мне очень приятно сообщить, что мы завершили наше первое клиническое испытание на человеке в фазе 0 и вошли в полную фазу 1 клинического испытания с одноразовой пероральной дозой нашего антифибротического препарата ISM001-055, где цель была определена с помощью ИИ, а молекула была разработана с помощью ИИ, что означает, что она открыта ИИ и разработана ИИ". - Алекс Жаворонков, Ph.D., основатель и генеральный директор компании Insilico Medicine.
Сегодня химики, как и другие исследователи в области наук о жизни, с трудом справляются с наплывом литературы. Даже с помощью поисковых систем, таких как SciFinder и Reaxys, становится чрезвычайно трудно найти нужную информацию в постоянно растущем количестве опубликованных статей и протоколов. Поиск данных и автоматическое аннотирование реакций были бы неоценимым подспорьем в этом нелегком деле. Более того, надежное прогнозирование результатов органических реакций с помощью ML также стало реальностью.
Недавние достижения в области технологий, основанных на данных, произвели революцию в химии - от изучения пространства реакций до синтеза новых молекул и материалов. В статье обсуждаются наиболее актуальные приложения этих технологических разработок, включая предсказание реакций, ретросинтез, оптимизацию реакций, проектирование катализаторов, вывод экспериментальных процедур и классификацию реакций.
В качестве следующего логического шага мы рассматриваем переход от автоматического синтеза к автономному открытию. Другими словами, если мы можем заменить руку химика на роботизированном столе, почему бы нам не заменить его мозг на компьютер? Система Lilly Idea2Data, "новая парадигма для открытия лекарств", реализует эту смелую концепцию, объединяя автоматический синтез с предсказательными вычислительными моделями, которые решают, что следует синтезировать. Увлекательная дополнительная разработка была предложена для преобразования дискретных молекул в многомерное непрерывное представление и обратно. По сути, это химический язык, на котором могут говорить компьютеры при выполнении молекулярного дизайна.
Технология искусственного интеллекта в химии способна произвести революцию в планировании синтетических маршрутов. Вместо исследования непроверенных путей к целевой молекуле, можно выявить легкодоступные промежуточные соединения или их скаффолды, из которых можно получить целевую молекулу с помощью нескольких малорискованных этапов. Это может значительно снизить операционные расходы за счет выявления промежуточных продуктов, которые необходимо синтезировать в больших объемах. Кроме того, алгоритмы ИИ могут обнаружить неизвестные на сегодняшний день химические превращения. Одним словом, технологии на основе ИИ в химии могут не только улучшить навигацию в пространстве химических превращений, но и привести к открытию новых химических соединений. Однако машинному интеллекту не хватает креативности и стратегического планирования, которые необходимы для НИОКР. Как выразились Бринйолфссон и Митчел и прекрасно перефразировали Гриффен и соавторы, "ИИ не заменит химиков, но химики, использующие ИИ, заменят тех, кто этого не делает".
Разработка новых химических методологий имеет решающее значение для автоматизации синтеза. Инструментарий химика-синтетика огромный, но только несколько типов реакций были найдены подходящими для автоматизации, в основном образование амидов, соединения Сузуки-Мияуры и Бухвальда-Хартвига, нуклеофильное замещение и восстановительное аминирование. Идеальные методы должны быть простыми, широко применимыми к различным субстратам и не требовать трудоемких этапов очистки. Разработка надежных и универсальных синтетических методов жизненно необходима для автоматизации химии. Доступ к большим массивам данных о результатах химических реакций (включая мало представленные в литературе отрицательные результаты) является необходимым условием для развития ML-технологий в этой области. Такие алгоритмы также перспективны для разработки удобных и экономичных методов one-pot, альтернативных многостадийному синтезу.
Органический синтез претерпевает изменения, в ходе которых эффективность использования человеческих ресурсов становится не менее важной, чем использование материалов, учитывая финансовые ограничения и экологические нормы. Достижения в области технологий и оборудования способствуют более комплексному, системному подходу к лабораторным исследованиям, позволяя химикам работать более продуктивно, используя междисциплинарный подход. Прогресс в этой области обусловлен взаимосвязанными разработками в физической и теоретической химии, катализе, новых синтетических методах и подходах, инновационном оборудовании, вычислениях и робототехнике. Как любая другая дисциплина, богатая данными, органический синтез нуждается в надлежащем внедрении ИТ в интересах исследований и промышленности.
Как ученые, мы обязаны внедрять инновации в дизайн и функциональность химической лаборатории. Мы должны признать важность химии для научных достижений и стремиться облегчить выполнение задач в лаборатории. Для этого мы должны использовать последние достижения в автоматизации, синтетических, аналитических и информационных технологиях, а также алгоритмах AI/ML для создания платформ, которые повысят ценность данных и позволят больше времени уделять открытиям. Давайте вместе отправимся в это путешествие, чтобы создать прогрессивную и автоматизированную химическую лабораторию!
