Будучи молодым аспирантом в лаборатории органической химии, я был очарован всеми наукой и экспериментами. Магнитные мешалки, реакторы и роторные испарители стали моими лучшими друзьями. Но вскоре я понял, что драгоценное человеческое время, необходимое для постановки и контроля реакций, можно использовать более рационально. Взвешивание, смешивание, растворение и фильтрование достаточно простые операции, чтобы их можно было поручить нашим друзьям – роботам.
Конечно, я был не единственным и не первым, кому пришла в голову эта идея. Первые попытки автоматизировать органическую химию относятся к 1960-м годам, когда Меррифилд и соавторы разработали автоматизированный способ быстрого и эффективного получения синтетических пептидов. Твердофазный синтез пептидов, несомненно, стал примером успешной автоматизации. Этому способствовал простой характер реакции соединения аминокислот. Позднее аналогичный подход позволил получить широкий доступ к олигонуклеотидам, что послужило толчком к развитию молекулярной биологии и, впоследствии, мРНК вакцинам.
Конечно, синтез малых молекул – это совсем другая история, учитывая обилие реакций в арсенале медицинской химии. Поэтому первые роботизированные рабочие станции были похожи на первые компьютеры – большие, неуклюжие и не очень гибкие. Тем не менее, они доказали, что синтез молекул без рук действительно возможен.
Появление новых инструментов в органической химии (комбинаторные подходы, click-химия, катализируемое платиной образование углерод-углеродных связей) позволило перейти от традиционного "ручного" создания молекул к более механизированному синтезу соединений, особенно в области разработки лекарственных средств. Одно из главных усовершенствований в этой области было достигнуто после появления капсул или картриджей с выбранными реагентами. Модульное оборудование позволило проводить сложные последовательности реакций. Таким образом, старомодная трудоемкая химия превратилась в сборку молекул из конструктора LEGO – поистине, мечта, ставшая реальностью!
Однако, это пока возможно только для некоторых классов химических соединений. Автоматизация всех аспектов синтеза в растворе до сих пор является нерешенной задачей в органической химии. Компании Aventis и Accelab GmbH спроектировали и построили сеть из семи независимых станций, которые можно соединять и реконфигурировать в зависимости от масштаба и требуемой производительности, автоматизируя синтез, очистку и выделение продуктов. Роботизированная система перемещает челноки между рабочими станциями, оптимизируя рабочие процессы в зависимости от масштаба и потребностей различных частей сети. Accelab смогла произвести 360 соединений в количестве 10 мг за 3 дня при участии всего 3 человек, что заменило традиционный 6-месячный цикл производства 15 соединений в неделю – а это 60-кратное увеличение производительности.
Автоматизация используется для объединения ключевых задач, таких как синтез, очистка и биохимический анализ, чтобы сократить цикл разработки-получения-испытания новых молекул. Для этого используется либо параллельная пакетная химия, либо итеративная проточная химия, а в некоторых случаях даже алгоритм "обучения на лету" для создания новых соединений на основе выявленных взаимосвязей "структура-активность".
Еще одна недавно разработанная настольная система предлагает синтез по требованию из коллекции новых лекарственных соединений на основе предварительно загруженных капсул, что позволяет в 10 раз сократить время по сравнению с ручным синтезом. Несмотря на простоту решения, библиотека доступных для синтеза соединений насчитывает >7×1012 молекул, что более чем достаточно для эффективного поиска и синтеза потенциальных лекарств.
Конечно, это всего лишь несколько примеров, поэтому заинтересованный читатель может обратиться к этому содержательному обзору, в котором кратко описано использование автоматизации в реальной практике медицинской химии с акцентом на применение компьютерных технологий, которые помогают химику расширить свои способности и производительность.
Очевидно, что автоматизированный органический синтез имеет ряд преимуществ перед традиционными методами, таких как повышенная скорость, точность и безопасность.
Тщательно разработанный и выполненный машиной протокол реакции исключает не только ручной труд, но и ошибки, связанные с человеческим фактором. Можно забыть о напрасно потраченных ресурсах и одновременно решить кризис воспроизводимости в исследованиях.
Одним из главных преимуществ автоматизированного органического синтеза является резкое сокращение времени, необходимого для получения желаемого соединения. Это возможно благодаря поточному или параллельному расположению модулей. Большое количество заданного соединения может быть произведено за относительно короткий период времени, что позволяет сэкономить средства. Кроме того, точность этих автоматизированных систем помогает обеспечить наилучшее качество конечного продукта. Быстрая разработка продукции также дает серьезное конкурентное преимущество.
Традиционные подходы к органическому синтезу, основанные на ручном управлении, могут оказаться неэкономичными, особенно в условиях сокращения доступных ресурсов. Автоматизированные системы требуют начальных инвестиций, но после внедрения могут помочь сократить расходы на синтез в долгосрочной перспективе. Кроме того, повышение точности процесса поможет сократить количество образующихся отходов, требующих утилизации, что ведет к снижению общих затрат.
Еще одно преимущество автоматизированного органического синтеза – повышенная безопасность. Использование роботизированных систем в закрытой среде устраняет необходимость взаимодействия человека с опасными химическими веществами, снижая риск травм или отравления. Уменьшение количества образующихся отходов также снижает опасность для окружающей среды, делая химию более экологичной.
Неудивительно, что драйверами развития роботизированных лабораторий в значительной степени являются крупные фармацевтические компании. Eli Lilly построила автоматизированную лабораторию синтеза с дистанционным управлением для высокопроизводительного поиска лекарств. Компания успешно продемонстрировала полностью автоматизированный синтез препарата для лечения рака прексасертиба в килограммовом масштабе в лабораторных вытяжных шкафах, соответствующий требованиям GMP. Среди других активных игроков в этой области - AbbVie, AstraZeneca, Merck и не менее активное агенство DARPA, которое финансировало несколько подобных проектов.
Перспективы этого подхода весьма впечатляют. Однако есть ряд неотъемлемых проблем, которые еще предстоит решить.
Первая – сложность процесса. Для успешного синтеза требуются высококвалифицированные специалисты с глубоким пониманием теории химии, а также значительным опытом и практическими лабораторными навыками. Зачастую с помощью автоматизированных систем сложно точно предсказать, как будет протекать реакция. Это может привести к непредсказуемым результатам. В связи с этим мы наблюдаем тенденцию к использованию более надежных и воспроизводимых типов реакций, таких как амидная конденсация и реакция Сузуки-Мияуры. Их недостатком является ограниченное разнообразие возможных продуктов.
Еще одна проблема – высокая стоимость автоматизации. Роботизированные системы могут быть очень дорогими и требуют значительных инвестиций. Кроме того, стоимость обслуживания и ремонта может быть непомерно высокой для небольших исследовательских групп. Реальным вариантом повышения доступности технологии является разработка облачных решений для обеспечения удаленного доступа.
Третья проблема заключается в недостаточной гибкости автоматизированных систем. Они часто требуют определенного набора параметров и условий, которые невозможно легко изменить, что затрудняет адаптацию к меняющимся потребностям исследования. Чрезмерно сложные или узкоспециализированные системы находятся на другом конце спектра, и нам, возможно, придется найти баланс, соответствующим нашим потребностям.
Программное обеспечение для управления роботизированной лабораторией имеет решающее значение для установления свободного взаимодействия между человеком и машиной. Оно должно позволять отслеживать и анализировать процесс синтеза, управлять аппаратными средствами, устранять неполадки и, в идеале, разрабатывать стратегию синтеза. Сложные программные решения требуют серьезной подготовки оператора, в то время как более простые альтернативы имеют ограниченные возможности. Также следует отметить проблемы безопасности, связанные с программным обеспечением.
В HMND мы помогаем разрабатывать и воплощать в жизнь программные решения, которые упрощают жизнь химиков в области разработки реакций, автоматизации лабораторий и дизайна лекарств
Прогресс в разработке лекарств, косметики, функциональных материалов и других областях химии в значительной степени зависит от нашей способности получать новые соединения в сжатые сроки и с минимальными затратами. Автоматизированный органический синтез позволяет значительно сократить время и стоимость исследований и разработок, а также оптимизировать производственный процесс. Кроме того, он может обеспечить точность и контроль качества на протяжении всего процесса синтеза, исключая человеческий фактор. Это мощный инструмент, который нельзя игнорировать. Важно знать о проблемах, которые могут возникнуть при использовании этих систем. Но ведь путь к звездам лежит через тернии, верно? Системы автоматизации становятся все более сложными, но святой Грааль, позволяющий химикам сосредоточиться на сложных вопросах, а не на повторяющихся рутинных задачах, еще не найден. Студия HMND постоянно расширяет границы возможного в программном обеспечении для автоматизации лабораторий и в том, какую пользу оно приносит своим пользователям.
